La búsqueda de un acceso alternativo a las Molucas que evitase las tradicionales rutas fue una iniciativa ibérica. Mientras que los portugueses eligieron la circunnavegación de África, los españoles optaron por la aventura de atravesar el Atlántico. El inesperado encuentro de un nuevo continente en el camino, América, no detuvo tal aspiración, y, años después de 1492, se siguieron dando importantes pasos para alcanzar la ansiada "Especiería".

Para lograrlo fue fundamental la figura de Fernando de Magallanes. Su experiencia en Asia (estuvo presente en la conquista de Malaca de 1511 y tenía información de la llegada de su amigo Francisco Serrano a Ternate en 1512) hizo que a su vuelta a Europa, impulsase el proyecto de llegar a las Molucas por la ruta contraria a Portugal. Carlos I aceptó su propuesta basada en que las islas de las Especias, en virtud del Tratado de Tordesillas de 1494, se encontraban dentro de la demarcación española. Aunque para lograr llegar a ellas habría que acometer un nuevo desafío: encontrar un pasó marítimo que permitiese atravesar el continente americano. Conseguido este objetivo se podría navegar por el nuevo "mar del Sur" que separaba America de Asia. En 1513, Vasco Nuñez de Balboa había logrado cruzar el istmo de Panamá y avistar por primera vez el mar del Sur (el futuro océano Pacífico).

En 1515 para descubrir el paso marítimo del Atlántico al Pacífico zarpó desde España una expedición al mando de Juan Díaz de Solís que fracasaría en el actual río de la Plata. En 1519 partió de Sanlúcar de Barrameda la expedición comandada por Fernando de Magallanes que, a diferencia de la anterior, sí logró encontrar el ansiado paso (al que bautizó como "paso de Todos los Santos" , actual estrecho de Magallanes) y llegar al mar del Sur que años antes viera Núñez de Balboa, y al que bautizaron como Pacífico. Tras lograr navegar la inmensidad del nuevo mar (mucha mayor de la calculada por Magallanes) la expedición llegó a las actuales Filipinas, donde el portugués encontró la muerte en la isla de Mactán. Sus sucesores, Juan Sebastián Elcano y Gonzalo Gómez de Espinosa, al mando de la Victoria y la Trinidad, lograron continuar con la travesía y alcanzar, el 8 de noviembre de 1521, la isla de Tidore. En las Molucas fueron bien recibidos por el sultán de Tidore (quién buscaba en los españoles un nuevo aliado que le ayudase equilibrar el poder que su gran rival, el sultán de Ternate, había conseguido gracias a su alianza con los portugueses llegados años atrás).

Cargadas de clavo, las dos naves españoles pusieron rumbo a España aunque por caminos diferentes. Elcano al mando de la Victoria, en un épico viaje sin escalas, navegando por el Índico y remontando la costa occidental de África, consiguió alcanzar de nuevo España, en septiembre de 1522, convirtiéndose en el primer barco de la historia en lograr la circunnavegación de la tierra.

Gonzalo Gómez de Espinosa intentó retornar a América por el Pacífico. Pese a estar cerca de lograr dar con la corriente septentrional marítima (kuro-shivo) que le hubiera llevado de vuelta tuvo que volver a las Molucas, donde acabó siendo apresado por los portugueses y regresando a España años después siguiendo la ruta lusa.

La tercera expedición española a las Molucas contó con un nuevo responsable y un nuevo puerto de salida: Hernán Cortés y la costa del Pacífico mexicano. El conquistador de México no dejó pasar el tiempo tras su conquista de la capital azteca, ya que tras su toma, envió a una expedición en búsqueda de un puerto en la costa del Pacífico mexicano donde poder fundar un astillero e intentar explorar las nuevas tierras al otro lado del Atlántico. Tras lograr el objetivo, y en respuesta a una petición de Carlos I de intentar la búsqueda de los superviviente de la expedición de Magallanes que se quedaron en las Molucas envió a su primo Álvaro de Saavedra Cerón al mando de tres barcos destino a la Especiería. La flota salió de Zihuatanejo el 31de octubre de 1527. Tras cinco meses de navegación, uno de los tres barcos consiguió llegar a Tidore con poco más de 30 efectivos y sumarse al centenar de españoles que allí resistían los ataques portugueses lanzados desde Ternate. Como luego veremos sus fracasos en encontrar la ruta de vuelta a México privó a los españoles de contar con una línea de refuerzos que posibilitara el establecimiento en las Molucas. En 1534, los españoles que todavía permanecían en las islas (fueron acogidos y ayudados por el el sultán de Gilolo), ante la llegada de las noticias de la firma del Tratado de Zaragoza decidieron aceptar la oferta lusa de regresar a España a través de la India. Uno de los últimos españoles en abandonar las Molucas fue Andrés de Urdaneta. Tras un largo viaje con escalas en Banda, Java, Malaca, Cochín y Santa Helena, llegó a Lisboa el 25 de julio de 1536, tras haber pasado ocho años en las Molucas, y en compañía de su hija Gracia (nacida de su relación con una mujer moluca). Su experiencia resultará vital para el futuro establecimiento español en las Filipinas.